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柠檬酸喜地纳芬

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1 拼音

níng méng suān xǐ dì nà fēn

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2 柠檬酸喜地纳芬说明书

2.1 药品名称

柠檬酸喜地纳芬

2.2 英文名称

Sildenafil

2.3 柠檬酸喜地纳芬的别名

万艾可;西地那非;伟哥

2.4 分类

泌尿系统药物 > 治疗男性勃起功能障碍

2.5 剂型

片剂:每片含柠檬酸喜地纳芬25mg、50mg或100mg。

2.6 柠檬酸喜地纳芬的药理作用

柠檬酸喜地纳芬为环磷酸鸟苷cGMP特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制药,是治疗ED的口服药物。正常人阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中体内一氧化氮(NO))的释放。一氧化氮激活阴茎海绵体平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶,导致cGMP水平升高,使得海绵体内平滑肌松弛,海绵窦扩张,血液流入而使阴茎勃起。勃起功能障碍的患者主要是缘于阴茎海绵体平滑肌松弛障碍。柠檬酸喜地纳芬对离体人海绵体无直接松弛作用,但能够通过抑制海绵体内的PDE5对cGMP的分解,从而增强一氧化氮的作用。当性刺激引起局部一氧化氮释放时,柠檬酸喜地纳芬抑制PDE5,可增加海绵体内cGMP水平,松弛海绵体平滑肌,血液流入海绵体。有研究表明勃起反应剂量血浆浓度的增加而增强,药效可持续4h(但较2h时弱)。体外实验显示柠檬酸喜地纳芬对PDE5具有高选择性,这种选择性作用是PDE1的80多倍、PDE2和PDE4的700多倍、PDE3的4000倍。由于PDE3心肌收缩力的控制有关,心肌不存在PDE5,因而柠檬酸喜地纳芬无正性肌力作用,不直接影响心肌收缩功能。但柠檬酸喜地纳芬可使体循环血管舒张,大剂量(100mg)口服时可导致卧位血压下降[平均最大降幅1.12/0.73kPa(8.4/5.5mmHg)],且服药后1~2h血压下降最明显,故血药浓度峰值时,性活动可能诱发心脏事件。柠檬酸喜地纳芬对PDE5的选择性作用仅是对PDE6的10倍,而PDE6是存在于视网膜中的一种酶,因此柠檬酸喜地纳芬在高剂量或高血药浓度时可能引起色觉异常。除人海绵体平滑肌外,在血小板、血管、内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的PDE5存在。柠檬酸喜地纳芬可能通过对这些组织中PDE5的抑制而增强抗血小板聚集(体外实验)、抑制血小板血栓形成(体内实验)以及舒张周围血管的作用(体内实验)。

2.7 柠檬酸喜地纳芬的药代动力学

柠檬酸喜地纳芬口服后吸收迅速,10~40min起效,绝对生物利用度约为40%。空腹口服30~120min后达血药浓度峰值(cmax),餐后口服90~180min达cmax。健康志愿者单剂口服100mg,24h后血药浓度约为2ng/ml,cmax为440ng/ml。肝功能异常、严重肾功能不全或65岁以上老年人用药后曲线下面积(AUC)升高。柠檬酸喜地纳芬及其主要循环代谢产物(N-去甲基化物)均约有96%与血浆蛋白结合,蛋白结合率与药物总浓度无关。组织分布良好,分布容积(Vd)为105L。柠檬酸喜地纳芬主要通过肝脏微粒体细胞色素P450 3A4(CYP 3A4,主要途径)和细胞色素P450 2C9(CYP 2C9,次要途径)清除。其主要代谢产物(N-去甲基化物)具有与柠檬酸喜地纳芬相似的PDE选择性,其血浆浓度约为柠檬酸喜地纳芬的40%,因此柠檬酸喜地纳芬的药理作用大约有20%来自于其代谢产物。柠檬酸喜地纳芬及其代谢产物的消除半衰期约为4h,给药量的80%主要以代谢产物的形式经粪便排泄,13%经肾排泄。健康志愿者服药后90min,在精液中测得柠檬酸喜地纳芬的量不足给药量的0.001%。

2.8 柠檬酸喜地纳芬的适应

用于治疗阴茎勃起功能障碍(ED)。

2.9 柠檬酸喜地纳芬的禁忌

1.对柠檬酸喜地纳芬过敏者。

2.正在使用硝酸甘油硝普钠或其他含有机硝酸盐者。

2.10 注意事项

1.慎用(1)色素视网膜炎或其他视网膜畸形的患者(因少数患者可能有视网膜磷酸二酯酶的遗传基因异常)。(2)最近6个月内曾发生心肌梗死脑卒中休克或致死性心律失常患者。(3)低血压高血压心力衰竭缺血性心脏病患者。(4)出血性疾病或处于消化性溃疡活动期的患者。(5)可引起阴茎异常勃起的疾病患者(如镰形细胞性贫血多发性骨髓瘤白血病)。(6)阴茎解剖畸形者(如阴茎弯曲、阴茎海绵体纤维变性或硬结)。

2.药物对儿童的影响 柠檬酸喜地纳芬不适用于儿童(尤其是新生儿)。

3.药物对老人的影响 有研究表明,健康老年志愿者(不小于65岁)对柠檬酸喜地纳芬的清除率降低,曲线下面积增加40%。鉴于血药浓度较高可能增加不良反应,故柠檬酸喜地纳芬起始剂量应减小。

4.药物对妊娠的影响 美国药品和食品管理局(FDA)对柠檬酸喜地纳芬的妊娠安全性分级为B级。

5.药物对哺乳的影响 柠檬酸喜地纳芬是否随乳汁分泌尚不明确。

6.柠檬酸喜地纳芬不适用于妇女。

7.给予柠檬酸喜地纳芬治疗ED的同时,应对其相关病因进行治疗。此外,在没有性刺激时,柠檬酸喜地纳芬的推荐剂量不起作用。

8.柠檬酸喜地纳芬引起的仰卧位血压短暂性降低通常对大多数患者可以不计,但仍要仔细斟酌这种血管舒张效应是否会给低血压或其他心血管疾病患者带来不良后果,尤其是在性活动时(在已有心血管危险因素存在时,性活动对心脏有潜在的危险)。故对已有心血管疾病的患者,不宜使用柠檬酸喜地纳芬治疗勃起功能障碍。

9.在性活动开始时,若出现心绞痛头晕恶心症状,须终止性活动。

10.用药后若阴茎持续勃起超过4h,应给予相应治疗;若异常勃起未得到及时处理,阴茎组织可能受到损害并导致永久性的勃起功能丧失。

11.其他治疗勃起功能障碍的方法与柠檬酸喜地纳芬合用的安全性和有效性尚待研究,故暂不推荐联合用药。

12.患者服用柠檬酸喜地纳芬后,何时可以安全地服用硝酸酯类药物,目前尚不清楚。

13.有研究表明,健康志愿者单次剂量增至800mg,不良反应与低剂量时相似,但发生率增加。当用药过量时,应根据需要采取常规支持疗法。由于柠檬酸喜地纳芬与血浆蛋白结合率高,且不从尿中清除,因此血液透析不会增加清除率。

2.11 柠檬酸喜地纳芬的不良反应

1.心血管系统:有发生心肌梗死、心源性猝死、心力衰竭、心律失常、低血压、脑出血脑血栓形成、一过性局部缺血性休克和高血压等心血管不良反应事件报道,多数发生在性活动期间或刚结束时,个别发生在用药或性活动后数小时至数天内,甚至还有少量发生在服药后不久尚未进行性活动时。目前尚未确定这些反应是否由柠檬酸喜地纳芬直接引起,还是由性活动、患者的心血管状况等多种因素共同作用而引起。

2.消化系统:可出现消化不良(7%)、腹泻(3%);有口干呕吐吞咽困难舌炎齿龈炎、口腔炎、食管炎胃炎结肠炎、肝功能异常、直肠出血等报道。

3.血液:有贫血、白细胞减少的个案报道。

4.代谢/内分泌系统:有痛风糖尿病、周围性水肿高尿酸血症低血糖反应、高钠血症等报道。

5.呼吸系统:可出现鼻塞(4%);有哮喘咽喉炎鼻窦炎支气管炎、多痰、咳嗽呼吸困难等个案报道。

6.泌尿生殖系统:可出现尿道感染(3%);有膀胱炎、夜尿增多、尿频尿失禁、异常射精、生殖器水肿、缺乏性高潮等报道;也有引起阴茎勃起时间延长(超过4h)、异常勃起(痛性勃起超过6h)和血尿等个案报道。

7.中枢神经系统:可出现头痛(16%)、眩晕(2%);有共济失调、肌张力过高、震颤、神经痛、神经病变、感觉异常、眩晕、抑郁、焦虑失眠嗜睡多梦反射迟缓感觉迟钝、癫痫发作等个案报道。

8.肌肉骨骼系统:有关节疾病、肌肉痛、肌腱断裂、腱鞘炎骨痛、肌无力、滑膜炎等个案报道。

9.皮肤:可出现面部潮红(10%)、皮疹(2%),有荨麻疹单纯性疱疹瘙痒、皮肤溃疡接触性皮炎剥脱性皮炎等个案报道。

10.眼:有瞳孔扩大、结膜炎、眼出血、白内障、眼干、眼痛、畏光红眼或眼部充血、眼部烧灼感、眼部肿胀和压迫感、眼内压增高、视网膜血管病变或出血、玻璃体剥离、黄斑周围水肿等报道。还可出现轻度的一过性视觉异常(3%),主要表现为视物色淡、光感增强、视物模糊以及复视、短暂视觉丧失或视力下降等。

11.耳:有耳鸣、耳聋的报道。

12.其他:还可出现全身反应,如休克、乏力疼痛(如胸痛)、寒战过敏反应等。

2.12 柠檬酸喜地纳芬的用法用量

1.对大多数患者,推荐剂量为50mg,在性活动前约1h按需服用,服药后需有性刺激。但在性活动前0.5~4h内的任何时候服用均可,基于药效和耐受性,一天剂量可于25~100mg之间调整,一天用药勿超过1次。(1)肾功能不全时剂量 推荐严重肾功能不全者(肌酐清除率小于或等于30ml/min时,AUC和cmax几乎加倍)的起始剂量为25mg。(2)肝功能不全时剂量推荐肝功能损害者(如肝硬化时,AUC和cmax分别增高84%和47%)的起始剂量为25mg。

2.老年人剂量 推荐65岁以上老人的起始剂量为25mg。

3.其他疾病时剂量 (1)同时服用强效细胞色素P4503A4抑制剂及红霉素者的起始剂量以25mg为宜。(2)建议服用HIV蛋白酶抑制刺(如利托那韦)的患者,每48h内用柠檬酸喜地纳芬剂量最多不超过25mg。

2.13 药物相互作用

1.(1)与CYP450 3A4酶抑制药(如酮康唑伊曲康唑、红霉索)及CYP450的非特异性抑制药(如西咪替丁)合用时,柠檬酸喜地纳芬的AUC升高而清除率降低。(2)与HIV蛋白酶抑制药[如沙奎那韦、利托那韦(Ritonavir)]合用,柠檬酸喜地纳芬的cmax和AUC增高,而沙奎那韦和利托那韦稳态时的药动学不受影响。(3)与袢利尿药、保钾利尿药和非选择性β受体阻滞药合用,可使柠檬酸喜地纳芬的活性代谢产物(N-去甲基柠檬酸喜地纳芬)的AUC分别增加62%和102%,但这种影响无临床意义。(4)与CYP4503A4的诱导药(如利福平)合用可能降低柠檬酸喜地纳芬血浆水平。(5)与CYP450 2C9抑制药(如甲苯磺丁脲华法林)合用时,未见明相互作用。(6)与CYP450 2D6酶抑制药(如选择性5-羟色胺再摄取抑制药、三环类抗抑郁药)、噻嗪类药物及噻嗪类利尿药血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂等合用,对柠檬酸喜地纳芬药动学无影响。

2.高血压患者同时服用柠檬酸喜地纳芬(100mg)和氨氯地平(5mg或10mg),仰卧位收缩压平均进一步降低1.06kPa(8mmHg),舒张压平均进一步降低0.93kPa(7mmHg)。

3.与α受体阻滞药(如多沙唑嗪)合用,可能会引起某些患者的低血压症状。因此,柠檬酸喜地纳芬剂量如超过25mg,则不应在服用α受体阻滞药4h之内服用。

4.与有机硝酸酯类合用时,柠檬酸喜地纳芬可抑制PDE5进而影响cGMP的降解,可能使血压极度下降,应禁止合用。

5.体外实验发现柠檬酸喜地纳芬可增强硝普钠的抗人类血小板凝聚作用。

6.与肝素台用,对麻醉出血时间的延长有叠加作用,但未进行过类似的人体研究。

7.与阿司匹林合用,对出血时间没有影响。

8.单剂抗酸药(氢氧化化化镁或氢氧化化铝)对柠檬酸喜地纳芬的生物利用度没有影响。药物-酒精/尼古丁相互作用有研究表明,健康志愿者平均最大血浆酒精浓度为0.08%时,柠檬酸喜地纳芬(50mg)不增强酒精的降压作用。药物-食物相互作用高脂肪饮食可降低柠檬酸喜地纳芬的吸收速率,达峰时间平均延迟60min,cmax平均下降29%。

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